La grande frontière des petites molécules : le ciblage de l'ARN

2024-03-07 15:49:45

On a longtemps pensé que l’utilisation de produits chimiques pour suivre l’ARN était inutile en raison de ses propriétés volatiles. Lorsque les scientifiques réussissent, c’est généralement par accident.

Au cours de la dernière décennie, par exemple, Merck a découvert un antibiotique expérimental en cours de développement qui bloque un type d’ARN bactérien. Pfizer a trébuché sur le fait que son médicament pourrait affecter la traduction d'une protéine qui régule le cholestérol.

Aujourd’hui, c’est exactement ce que les sociétés pharmaceutiques ont l’intention de faire. Grâce à de meilleures techniques de séquençage, à des méthodes de criblage et à une compréhension plus large de l’ARN, les chercheurs peuvent plus facilement capturer l’apparence des molécules d’information et concevoir des médicaments qui s’y attachent. En cas de succès, ils pourraient contribuer à atteindre des objectifs thérapeutiques que les petites molécules ne peuvent actuellement atteindre, offrant ainsi de nouvelles façons de traiter les maladies neurodégénératives, le cancer et d’autres affections. 18383aa279538923fe77cddddlkv

01 Quelles sont les petites molécules qui ciblent l’ARN ?

Les petites molécules sont des médicaments à base chimique qui ciblent généralement les protéines, bloquant ou modifiant leur fonctionnement. En raison de leur taille, les petites molécules peuvent atteindre la plupart des tissus du corps humain, glisser dans les cellules et se lier aux sites concaves et convexes de la cible.

Ils constituent la pierre angulaire de l’industrie pharmaceutique et constituent la grande majorité des médicaments présents sur le marché. Mais la portée des petites molécules est limitée. Sur les près de 20 000 gènes connus, environ 3 000 sont considérés comme consommables, ce qui signifie qu’ils peuvent être ciblés par des médicaments. Parmi les protéines qu’ils produisent, quelques centaines seulement sont des cibles pour les médicaments existants. De nombreuses autres protéines ne possèdent pas de « poches » dans lesquelles les petites molécules peuvent s'intégrer, ce qui les rend plus difficiles à atteindre.

Cibler les molécules d’ARN qui contribuent à fabriquer des protéines associées à la maladie pourrait offrir aux fabricants de médicaments une autre voie. En théorie, le médicament pourrait bloquer la production d’une protéine potentiellement nocive ou produire des protéines plus bénéfiques.

02 Petit molécule avantage différentiel du ciblage de l’ARN.

Les médicaments qui interfèrent avec l’ARN se sont révélés être des outils efficaces pour traiter toute une série de maladies. L’une d’elles vient d’Alnylam Pharmaceuticals, qui a mis au point une méthode appelée interférence ARN qui utilise de petites molécules d’ARN synthétiques pour faire taire les gènes, les empêchant ainsi de produire des protéines nocives.

Une autre approche similaire, utilisée par Ionis Pharmaceuticals et d’autres sociétés, utilise des bandes d’acide nucléique appelées oligonucléotides antisens pour réguler ou désactiver la production de protéines. Les deux sociétés ont fait progresser la recherche sur l’ARN, en ciblant particulièrement les médicaments destinés à traiter des maladies génétiques rares telles que l’amyotrophie spinale et la transamylose thyroïdienne, ainsi que des affections plus courantes telles que l’hypercholestérolémie. Les effets du médicament peuvent durer des mois.

Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans l’administration de ces thérapies à base d’ARN dans l’organisme, elles sont encore largement limitées aux cibles pathologiques du foie, ce qui signifie qu’il existe encore de nombreuses maladies qui ne peuvent pas être traitées.

03 Les petites molécules ciblant l’ARN constituent la prochaine étape.

Alors qu’un certain nombre de médicaments basés sur d’autres technologies ARN sont entrés sur le marché ces dernières années, les petites molécules capables de cibler l’ARN commencent seulement à montrer leur potentiel.

Le premier à le faire a été Evrysdi, un médicament développé conjointement par Roche et PTC Therapeutics et approuvé en 2020 pour aider à produire une protéine qui fait défaut chez les patients atteints d'amyotrophie spinale. Un médicament expérimental contre la maladie de Huntington de Novartis appelé branaplam est également en cours d'essais sur l'homme, mais de récents problèmes de sécurité pourraient entraver ses progrès.

Jusqu’à présent, aucune startup développant de petites molécules ciblant l’ARN n’a soumis un médicament à des essais cliniques. Mais les pipelines de certaines entreprises commencent à prendre forme. Skyhawk semble être à la veille d'entamer des essais cliniques, et la société a déjà annoncé qu'elle prévoyait de commencer à soumettre son premier médicament à des essais sur l'homme au cours de cette année.