01020304
Mazo molekulu lielā robeža — RNS mērķēšana
2024-03-07 15:49:45
Jau sen tika uzskatīts, ka ķīmisko vielu izmantošana RNS izsekošanai bija veltīga tās gaistošo īpašību dēļ. Kad zinātniekiem izdodas, tas parasti notiek nejauši.
Piemēram, pēdējā desmitgadē Merck ir atklājis eksperimentālu antibiotiku izstrādes procesā, kas bloķē baktēriju RNS veidu. Pfizer atklāja, ka tā zāles var ietekmēt holesterīna līmeni regulējoša proteīna translāciju.
Tagad narkotiku uzņēmumi plāno darīt tieši to. Izmantojot labākas sekvencēšanas metodes, skrīninga metodes un plašāku izpratni par RNS, pētnieki var vieglāk uztvert informācijas molekulu izskatu un izstrādāt tām pievienotās zāles. Ja tie būs veiksmīgi, tie varētu palīdzēt sasniegt slimības mērķus, kurus mazās molekulas pašlaik nevar sasniegt, nodrošinot jaunus veidus, kā ārstēt neirodeģeneratīvas slimības, vēzi un citus apstākļus.
01 Kas ir mazas molekulas, kuru mērķis ir RNS?
Tie ir farmācijas nozares stūrakmens un veido lielāko daļu tirgū pieejamo zāļu. Bet mazo molekulu apjoms ir ierobežots. No gandrīz 20 000 zināmo gēnu aptuveni 3000 tiek uzskatīti par patērējamiem, kas nozīmē, ka tos var mērķēt ar zālēm. No to ražotajām olbaltumvielām tikai daži simti ir esošo zāļu mērķi. Daudzām citām olbaltumvielām nav "kabatu", kurās varētu iegult mazas molekulas, padarot tās grūtāk sasniedzamas.
Mērķēšana uz RNS molekulām, kas palīdz veidot ar slimībām saistītus proteīnus, varētu dot zāļu ražotājiem citu ceļu. Teorētiski zāles var bloķēt potenciāli kaitīga proteīna ražošanu vai ražot labvēlīgākus proteīnus.
Vēl viena līdzīga pieeja, ko izmanto Ionis Pharmaceuticals un citi uzņēmumi, izmanto nukleīnskābes sloksnes, ko sauc par antisensu oligonukleotīdiem, lai regulētu vai izslēgtu olbaltumvielu ražošanu. Abiem uzņēmumiem ir uzlaboti RNS pētījumi, īpaši mērķējot uz zālēm, lai ārstētu retas ģenētiskas slimības, piemēram, mugurkaula muskuļu atrofiju un vairogdziedzera transamiloidozi, kā arī biežāk sastopamas slimības, piemēram, augstu holesterīna līmeni. Zāļu iedarbība var ilgt vairākus mēnešus.
Lai gan ir panākts ievērojams progress šo RNS terapiju ievadīšanā organismā, tās joprojām lielā mērā attiecas tikai uz slimības mērķiem aknās, kas nozīmē, ka joprojām ir daudz slimību, kuras nevar ārstēt.
03 Nākamais solis ir mazas molekulas, kas vērstas uz RNS.
Pirmais, kas to izdarīja, bija Evrysdi, zāles, ko kopīgi izstrādāja Roche un PTC Therapeutics un apstiprināja 2020. gadā, lai palīdzētu ražot proteīnu, kura trūkst pacientiem ar mugurkaula muskuļu atrofiju. Eksperimentālās Hantingtona slimības zāles no Novartis, ko sauc par branaplam, arī tiek pētītas ar cilvēkiem, taču nesenās drošības problēmas varētu kavēt tās progresu.
Līdz šim neviens jaunuzņēmums, kas izstrādā mazas RNS mērķa molekulas, nav izmantojis zāles klīniskajos pētījumos. Taču dažu uzņēmumu cauruļvadi sāk veidoties. Šķiet, ka Skyhawk ir klīnisko izmēģinājumu priekšvakarā, un uzņēmums jau iepriekš ir paziņojis, ka šogad plāno sākt savu pirmo zāļu ieviešanu izmēģinājumos ar cilvēkiem.