01020304
De grote grens van kleine moleculen: RNA-targeting
07-03-2024 15:49:45
Er is lang gedacht dat het gebruik van chemicaliën om RNA te volgen nutteloos was vanwege de vluchtige eigenschappen ervan. Als wetenschappers slagen, is dat meestal per ongeluk.
In de afgelopen tien jaar heeft Merck bijvoorbeeld een experimenteel antibioticum in ontwikkeling ontdekt dat een type bacterieel RNA blokkeert. Pfizer ontdekte dat zijn medicijn de vertaling van een eiwit dat cholesterol reguleert, zou kunnen beïnvloeden.
Nu zijn farmaceutische bedrijven van plan precies dat te doen. Met behulp van betere sequencingtechnieken, screeningmethoden en een breder begrip van RNA kunnen onderzoekers gemakkelijker het uiterlijk van informatiemoleculen vastleggen en medicijnen ontwerpen die zich daaraan hechten. Als ze succesvol zijn, kunnen ze ziektedoelen helpen bereiken die kleine moleculen momenteel niet kunnen bereiken, waardoor nieuwe manieren worden geboden om neurodegeneratieve ziekten, kanker en andere aandoeningen te behandelen.
01 Wat zijn kleine moleculen die zich op RNA richten?
Ze vormen de hoeksteen van de farmaceutische industrie en vormen de overgrote meerderheid van de geneesmiddelen op de markt. Maar de reikwijdte van kleine moleculen is beperkt. Van de bijna 20.000 bekende genen worden er ongeveer 3.000 als consumeerbaar beschouwd, wat betekent dat er medicijnen op kunnen worden toegepast. Van de eiwitten die ze produceren, zijn er slechts een paar honderd doelwitten voor bestaande medicijnen. Veel andere eiwitten hebben geen ‘zakjes’ waarin kleine moleculen zich kunnen nestelen, waardoor ze moeilijker te bereiken zijn.
Het richten op RNA-moleculen die helpen bij het maken van ziekte-geassocieerde eiwitten zou medicijnfabrikanten een andere route kunnen bieden. In theorie zou het medicijn de productie van een potentieel schadelijk eiwit kunnen blokkeren of gunstiger eiwitten kunnen produceren.
Een andere soortgelijke aanpak, gebruikt door Ionis Pharmaceuticals en andere bedrijven, maakt gebruik van strips van nucleïnezuur, antisense-oligonucleotiden genaamd, om de productie van eiwitten te reguleren of uit te schakelen. Beide bedrijven hebben geavanceerd RNA-onderzoek gedaan, met name gericht op geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame genetische ziekten zoals spinale spieratrofie en schildkliertransamyloïdose, maar ook op meer algemene aandoeningen zoals een hoog cholesterolgehalte. De effecten van het medicijn kunnen maanden aanhouden.
Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij het toedienen van deze RNA-therapieën aan het lichaam, zijn ze nog steeds grotendeels beperkt tot ziektedoelen in de lever, wat betekent dat er nog steeds veel ziekten zijn die niet kunnen worden behandeld.
03 Kleine moleculen die zich richten op RNA zijn de volgende stap.
De eerste die dit deed was Evrysdi, een medicijn dat gezamenlijk is ontwikkeld door Roche en PTC Therapeutics en in 2020 is goedgekeurd om een eiwit te helpen produceren dat ontbreekt bij patiënten met spinale musculaire atrofie. Een experimenteel medicijn tegen de ziekte van Novartis, branaplam genaamd, wordt ook bij mensen getest, maar recente veiligheidsproblemen zouden de voortgang ervan kunnen belemmeren.
Tot nu toe heeft geen enkele startup die kleine RNA-gerichte moleculen ontwikkelt, een medicijn in klinische tests gebracht. Maar de pijpleidingen van sommige bedrijven beginnen vorm te krijgen. Skyhawk lijkt aan de vooravond te staan van klinische proeven, en het bedrijf heeft eerder gezegd dat het van plan is ergens dit jaar zijn eerste medicijn in proeven op mensen uit te voeren.